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李平

姓名:李平 性别: 职称:研究员 学历:博士 电话:0760-85286866 电子邮件:lipingt@simm.ac.cn 职务:课题组长 通讯地址:广东翠亨新区中瑞(欧)工业园健康医药示范区

  • 个人简历

    李平,研究员,课题组长。2014年博士毕业于中国科学院上海药物研究所。博士毕业后先后进入中国科学院深圳先进技术研究院和美国密歇根大学进行博士后研究,具备生物、化学与仪器设备交叉学科背景,并擅长运用膜片钳电生理方法研究离子通道的生理病理学功能。2021年1月加入中科院上海药物所和中科中山药物创新研究院后,课题组研究方向主要集中于人类神经精神类疾病及代谢性疾病的新药研发,如帕金森疾病、癫痫、疼痛、糖尿病及肥胖等。实验室特色是聚焦于探索细胞内部各种细胞器(主要是溶酶体、自噬体、内质网、线粒体等)与疾病的关系,并以细胞器膜表面表达的新型离子通道为靶点开发离子通道新药。目前,已发表学术论文15篇,并作为主要参与人开发了一系列抗帕金森和抗癫痫疾病的潜在小分子药物。

  • 研究领域

    靶向于细胞器(主要是溶酶体、内质网、线粒体等)新型离子通道开发抗神经精神疾病的药物

  • 研究成果

    1.鉴定并阐明溶酶体首个氢离子通道是抗帕金森疾病药物开发的潜在靶点。帕金森疾病目前已成为全球第二大类神经系统退行性疾病,预计至2030年我国将累积存在近500万帕金森疾病患者。针对帕金森疾病的适应症,目前已开发出几类症状改善型药物,如多巴胺受体激动剂、左旋多巴复方制剂、单胺氧化酶抑制剂等。然而,靶向于帕金森疾病生物标志物a-synuclein设计开发的药物十分缺乏。运用基因筛选技术,我首次发现帕金森疾病高风险基因编码溶酶体特异性表达的一种新型膜蛋白。随后运用溶酶体膜片钳电生理技术结合CRISPR/Cas9基因编辑技术和超分辨显微成像技术,揭示这种新型膜蛋白介导溶酶体一种新型氢离子通道电流。氢通道能够调控溶酶体腔体内酸性pH值,进而影响溶酶体内特异性切割a-synuclein的降解酶的生物活性。细胞和疾病动物模型显示,氢离子通道是a-synuclein溶酶体降解途径的必要调控元件。我的这项工作将引领靶向溶酶体离子通道设计与开发抗帕金森疾病药物的新方向。

    2.阐明溶酶体调节细胞体积的新功能及分子机制。溶酶体是细胞的消化分解中心、物质分泌中心、以及胞内信号转导平台等。我的工作报导了溶酶体另一种新功能,即溶酶体作为渗透压调节器调节细胞体积。当细胞处于低渗环境中,溶酶体通过互相融合的方式将胞浆中过量的水分子暂存其内,随后通过分泌的方式将水分子释放到细胞外,从而避免由体积过度膨胀导致的细胞死亡。运用药理学与分子生物学方法,我揭示了溶酶体特异性表达的渗透压敏感性的Lyso-VRAC氯离子通道参与溶酶体这一新功能的分子机制。这种细胞器参与的调节机制是细胞应对低渗环境的一种主动调节方式,是完全有别于现在教科书中已知的仅细胞膜参与的被动调节方式。我的工作也将为溶酶体病变引起的相关神经性疾病的药物开发提供潜在靶点。

    3.证实Kv7.2钾通道电压敏感区域是抗癫痫药物开发的新靶点。全球近1%人口患有癫痫疾病,且药物治疗是此疾病主要治疗方法。然而,目前抗癫痫上市药物副作用较大,并且部分难治性癫痫药物仍十分缺乏,因此亟待开发新型抗癫痫药物。我的工作创新性地将高通量药物筛选技术与全细胞膜片钳电生理以及计算机辅助虚拟筛选结合,从22万个小分子化合物中鉴定得到9个结构多样的Kv7.2通道激动剂。分子细胞生物学实验证实这些小分子激动剂结合位点位于Kv7.2钾通道电压感受区。后期小鼠癫痫模型结果显示,其中4个阳性化合物具有良好的癫痫保护作用,癫痫抑制率达到90%以上,且其中2个激动剂与之前已上市的抗癫痫药物瑞替伽滨(Retigabine)的抗癫痫效果相当。以色列特拉维夫大学的Bernard Attali教授在Cell Research上针对这项工作专门撰文称赞我的这一工作为癫痫药物的开发提供了新方法,并为难治性癫痫药物的寻找指明了新方向。

    4.参与多种离子通道药物的筛选工作,并获得一系列结构多样的先导化合物和候选药物。离子通道作为已上市药物的第二大膜蛋白靶点,其先导药物的筛选与发现工作十分重要。目前,我们与柳红老师合作,发现具有(硫)脲类结构的Kv7.2钾通道小分子激动剂具有良好的体内、体外抗癫痫活性。与岳建民老师合作发现天然产物Chukrasones是Kv1.2通道的强效抑制剂,是缓解共济失调的先导药物。与沈旭和胡立宏老师合作发现天然产物vindoline是Katp通道的抑制剂,其有潜力成为抗糖尿病的有效药物。我筛选出的作用于TRPML1通道的多种强效调节剂,现已尝试用于治疗胃酸分泌失调诱发的胃病、Duchenne肌肉营养不良疾病、以及神经退行性疾病等。

  • 代表性论著(*:通讯作者)

    1.Ping Li*, Meiqin Hu, Ce Wang, Xinghua Feng, Zhuangzhuang Zhao, Ying Yang, Nirakar Sahoo, Mingxue Gu, Yexin Yang, Shiyu Xiao, Rajan Sah, Timothy L. Cover, Janet Chou, Raif Geha, Fernando Benavides, Richard I. Hume* and Haoxing Xu, LRRC8 family proteins within Lysosomes Regulate Cellular Osmoregulation and Enhance Cell Survival to Multiple Physiological Stresses. PNAS;2020 Nov. 17;117(46):29155-29165;

    2.Ping Li#, Zhuxi Chen#, Haiyan Xu, Haifeng Sun, Hao Li, Hong Liu, Huaiyu Yang*, Zhaobing Gao*, Hualiang Jiang*, and Min Li, The gating charge pathway of an epilepsy-associated potassium channel accommodates chemical ligands. Cell Research 2013 Sep; 23(9); 1106-18;

    3.Li P#, Gu M# and Xu H*. Lysosomal ion channels as decoders of cellular signals. Trends in Biochemical Sciences; 2019 Feb; 44(2):110-124.

    4.Xiaoli Zhang#,*, Wei Chen#, Ping Li#, Raul Calvo, Noel Southall, Xin Hu, Melanie Bryant-Genevier, Xinghua Feng, Qi Geng, Chenlang Gao, Meimei Yang, Kaiyuan Tang, Marc Ferrer, Jan Jose Marugan, Haoxing Xu*, Agonist-specific voltage-dependent gating of lysosomal two-pore Na+ channels. eLife 2019;8:e51423.

    5.Li P, Chen X, Zhang Q, Zheng Y, Jiang H, Yang H*, Gao Z*. The human ether-a-go-go-related gene activator NS1643 enhances epilepsy-associated KCNQ channels. J Pharmacol Exp Ther. 2014 Dec; 351(3): 596-604.

    6.Ping Li#, Jin Zhu#, Qingya Kong, Baifeng Jiang, Xia Wan, Jinfeng Yue, Min Li, Hualiang Jiang, Jian Li*, Zhaobing Gao*. The ethylene bis-dithiocarbamate fungicide Mancozeb activates voltage-gated KCNQ2 potassium channel. Toxicology Letters, 2013 June 7; 219(3): 211-7;

    7.Ping LI, Hai-feng SUN, Ping-Zheng ZHOU, Chao-ying MA, Guo-yuan HU, Hua-liang JIANG, Min LI, Hong LIU, Zhao-bing GAO*. The inhibitory effects of DC031050,a class III antiarrhythmic agent with high selectivity for hERG channels, on three neuronal potassium channels. Acta Pharmacologica Sinica, 2012 June; 33(6): 728-736;

    8.Meiqin Hu#,*, Ping Li#, Ce Wang, Xinghua Feng, Qi Geng, Wei Chen, Matangi Marthi, Chenlang Gao, Whitney Reid, Joel Swanson, Wanlu Du, Richard I. Hume, and Haoxing Xu, Parkinson`s Disease-linked LyPAP Is a Proton-selective Ion Channel in The Endosome and Lysosome. (in submission)

    9.Huaiyu Yang#, Zhaobing Gao#, Ping Li, Kunqian Yu, Ye Yu, Tianle Xu, Min Li*, and Hualiang Jiang*. A theoretical Model for Calculating Voltage Sensitivity of Ion Channels and the Application on Kv1.2 Potassium Channel. Biophysical Journal, 2012 April 18; 102(8): 1815-25;

    10.Hong-Bing Liu, Hua Zhang, Ping Li, Yan Wu, Zhao-Bing Gao and Jian-Min Yue*. Kv1.2 potassium cahnnel inhibitors from Chukrasia tabularis. Organic Biomolecular Chemistry, 2012, Feb 21; 10(7): 1448-1458;

    11.Hong-Bing Liu, Hua Zhang, Ping Li, Zhao-Bing Gao,and Jian-Min Yue*. Chukrasones A and B: Potential Kv1.2 Potassium Channel Blockers with New Skeletons from Chukrasia tabularis. Organic Letters, 2012 sep 7; 14(17): 4438-41;

    12.Yao XG, Chen F, Li P, Quan L, Chen J*, Yu L, Ding H, Li C, Chen L, Gao Z, Wan P, Hu L*, Jiang H, Shen X*. Natural product vindoline stimulates insulin secretion and efficiently ameliorates glucose homeostasis in diabetic murine models. J Ethnopharmacol. 2013 Oct 28; 150(1): 285-97;

    13.Wan X, Lu Y, Chen X, Xiong J, Zhou Y*, Li P, Xia B, Li M, Zhu MX*, Gao Z*. Biomodal voltage dependence of TRPA1: mutations of a key pore helix residue reveal strong intrinsic voltagedependent inactivation. Pflugers Arch. 2014 Jul; 466(7): 1237-87;

    14.Fang Bai#, Xiaoping Pi#, Ping Li, Pingzheng Zhou, Huaiyu Yang, Xicheng Wang, Min Li, Zhaobing Gao* and Hualiang Jiang*. A statistical thermodynamic model for ligands interacting with ion channels: theoretical model and experimental validation of the KCNQ2 channel. Frontier in Pharmacology; 2018 March 9; 9:150;

    15.Wang W, Zhang X, Gao Q, Lawas M, Yu L, Cheng X, Gu M, Sahoo N, Li X, Li P, Ireland S, Meredith A and Xu H*. A voltage-dependent K channel in the lysosome is required for refilling lysosomal Ca2+ stores. Journal of Cell Biology; 2017 Jun 5; 216(6):1715-1730.


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