近日，中科中山药物创新研究院吴小伟课题组联合广州医科大学易伟课题组在英国皇家化学会期刊Organic Chemistry Frontiers上发表了题为“Rhodium-catalyzed regioselective C–H activation/Lossen rearrangement/annulation for the green synthesis of trisubstituted 2-pyridones”的研究成果。

C-H键广泛存在于有机化合物中，这为通过直接C-H活化的方式进行化学结构修饰提供了可能，同时也为复杂有机分子的逆合成分析提供了新的方向与思路。然而，如何实现反应的化学选择性、区域选择性以及立体选择性是C-H键活化反应面临的重要挑战。近十年来，导向基辅助的C-H活化反应取得了巨大的发展。在导向基团的作用下，过渡金属通过活化邻位C-H键从而快速构建碳-碳键和碳-杂原子键，为合成结构多样的杂环化合物和引入不同的官能团提供了便捷的方法。然而在绝大部分导向基辅助的C-H活化反应中，其导向基固定在特定的位置，因此，如何实现导向基的移除或者迁移、重排等其他形式的转化将成为C-H活化反应今后的研究方向之一。目前涉及导向基重排的C-H活化反应的例子仍非常有限。因此，研究团队致力于开发新的涉及导向基重排的C-H活化反应，为合成复杂药物分子或新颖结构提供新的策略。

图1.代表性的具有生物活性的2-吡啶酮衍生物

2-吡啶酮结构广泛存在于生物活性分子中，其结构中的氮杂原子和羰基在药物化学中可作为氢键供体或受体。2-吡啶酮衍生物还具有多种药理作用，如抗真菌、抗癫痫、抗癌等活性，因此开发有效方法构建该结构具有重要意义。通过合理设计和大量实验筛选，研究团队发展了铑催化的丙烯酰胺与丙炔醇之间的C-H活化/Lossen重排/环化串联反应，快速构建了一类结构新颖的多取代的2-吡啶酮结构。该反应还具有区域选择性高、底物适用范围广、官能团耐受性好、产率优良、反应在室温下即可完成等优点；并且大部分产物可通过抽滤直接得到，当催化剂量降到1%时也可用于放大合成，具有潜在的应用价值。此外，对照实验及密度泛函理论（DFT）计算为该催化体系可能的反应路径提供了合理的解释，证明了丙炔醇上的羟基对区域选择性的重要作用。后续研究将筛选这类新颖结构的2-吡啶酮衍生物潜在的药理活性，并应用开发的合成方法于药物发现过程中。

图2.铑催化的C-H活化/Lossen重排/关环反应

上海药物所硕士研究生李一迪、广州医科大学徐慧影博士、南方医科大学联合培养硕士研究生黄林为论文共同第一作者。广州医科大学周志教授、易伟教授以及中山药创院吴小伟副研究员为论文通讯作者。中山药创院科研助理唐镇濠、孟海方和张巍为该工作的参与作者。该研究成果得到了广东省基础与应用基础研究基金项目、上海市浦江人才计划项目、国家自然科学基金、高水平创新研究院项目、高水平新型研发机构以及广东省自然科学基金等项目的资助。

全文链接：https://doi.org/10.1039/d3qo00469d

供稿部门：吴小伟课题组