伴随人口结构快速步入老龄化阶段，我国目前帕金森疾病（Parkinson`s Disease）患者总数量已超过350万，占全球比例接近50%。帕金森疾病已成为增速最快的一种神经退行性疾病，是我国老年人“第三大杀手”。世界卫生组织将每年的4月11日定为帕金森病日，其目的是呼吁全球重视帕金森疾病，同时鼓励全世界携手合作共同推动帕金森病的研究与治疗。因此，发展抗帕金森疾病新药是解决我国人口老龄化健康问题的迫切需求。

中科中山药物创新研究院李平课题组前期研究发现帕金森疾病高风险基因Tmem175编码的蛋白有助于缓解帕金森疾病，其表达缺失显著降低a-synuclein聚集体在溶酶体内的清除效率，并导致基因敲除小鼠表现出帕金森疾病症状。TMEM175是首个被发现的溶酶体氢离子通道，机制研究表明它通过影响溶酶体pH稳态而调控溶酶体内特异性降解a-synuclein聚集体的组织蛋白酶活性。然而TMEM175如何影响溶酶体pH稳态的具体机制仍不清楚。

2023年5月11日，FEBS Journal期刊在线发表了中科中山药物创新研究院李平研究员团队、高召兵研究员团队与中国药科大学于烨教授团队合作完成题为“Characterization of the role of TMEM175 in an in vitro lysosomal H⁺ fluxes model”的研究论文，报道了哺乳动物细胞中TMEM175如何调控溶酶体氢离子跨膜运动的分子细胞机制。

TMEM175调控溶酶体氢离子稳态的分子机制

研究团队主要运用全球顶尖的溶酶体膜片钳电生理记录技术详细阐明了哺乳动物细胞溶酶体膜表面存在一种极为特殊的氢离子震荡电流，这一现象是由溶酶体特异性表达的氢离子通道TMEM175介导的。运用基因编辑的方法和药理学方法均表明当TMEM175功能缺失或被阻断后，溶酶体氢离子震荡电泳几乎完全丧失，然而在TMEM175表达恢复后，这一现象又被显著恢复。进一步研究发现溶酶体内部液体的氢离子缓冲能力以及溶酶体膜蛋白LAMP1表达丰度对TMEM175通道调控溶酶体氢离子震荡过程至关重要。研究人员推测由LAMP1主要贡献的溶酶体腔内糖萼结构可能调控了TMEM175对溶酶体腔体内pH值的敏感性。该研究成果一方面深入揭示了TMEM175与帕金森疾病关系的溶酶体相关分子机制，另一方面发现了TMEM175首个合成的小分子抑制剂，这为后续帕金森疾病病理机制的进一步研究奠定了科学基础。

溶酶体膜片钳电生理记录到哺乳动物细胞溶酶体膜上氢离子震荡电流信号

中山药创院李平研究员、高召兵研究员和中国药科大学于烨教授为本文的共同通讯作者。中国科学院上海药物研究所与中国药科大学联合培养硕士研究生杨传艳、中山药创院博士后田富云博士和中山市中医院副研究员胡梅博士为本文的共同第一作者。中山药创院与南方医科大学联合培养硕士研究生康春兰、中山药创院硕士研究生平美萱、中山药创院科研助理刘懿瑶等都对该课题具有重要贡献。该课题获得国家自然科学基金、广东省科学技术厅、中山市科学技术局等项目的基金支持。

全文链接：https://febs.onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1111/febs.16814

供稿部门：李平课题组