结直肠癌目前已成为全球第二大致命性癌症，在初诊患者和复诊患者中发生转移的比例分别高达20%和25%，已发生转移的结直肠癌患者5年生存率不足20%。PD-1/PD-L1免疫检查点疗法目前已获准用于治疗错配修复缺陷型或高微卫星不稳定型（dMMR-MSI-H）结直肠癌患者，但大多数临床结直肠癌病例属于错配修复能力强或低微卫星不稳定型（pMMR-MSI-L），难以从PD-1/PD-L1免疫治疗中获益。解除肿瘤微环境的免疫抑制是提高免疫检查点疗法应答率的关键，基于此的联合疗法开发是改善结直肠癌免疫治疗的重要策略。

近日，中科中山药物创新研究院刘二刚博士联合本院访问学者张梦博士（浙江大学医学院附属妇产科医院）在生物学和生物科学领域著名期刊《International Journal of Biological Sciences》（JCR一区，IF：10.750）发表了一项题为“Recombinant cell-penetrating trichosanthin synergizes anti-PD-1 therapy in colorectal tumor”的研究成果。本研究构建了天花粉蛋白与细胞穿透肽的融合重组蛋白，并发现它可作为一种调节剂有效激活受抑制的肿瘤免疫微环境，从而改善结直肠癌的免疫筛查点治疗的效果。

细胞穿透性重组天花粉蛋白的抗肿瘤机理和协同anti-PD-1治疗结直肠癌的效果

天花粉蛋白是我国在60–80年代通过多学科集体攻关取得的原创新药成果，天花粉蛋白注射剂在临床上用于终止妊娠、治疗葡萄胎和绒毛膜上皮癌。近年来天花粉蛋白老药新用受到了重视，动物实验及临床研究发现其具有抗病毒和抗癌作用。本项研究聚焦于天花粉蛋白的肿瘤免疫调节作用，探索了天花粉蛋白作为辅助疗法协同anti-PD-1治疗结直肠癌的作用。针对天花粉蛋白细胞/组织穿透弱的缺陷，首先运用基因工程技术构建了细胞穿透性重组天花粉蛋白。进一步的细胞和动物实验结果显示，该蛋白可以通过激活STING通路刺激树突状细胞，并通过诱导肿瘤细胞发生免疫原性细胞死亡（ICD）、重极化肿瘤相关巨噬细胞（TAMs）、增加细胞毒性T细胞、抑制调节性T细胞、促进抗肿瘤细胞因子释放等方式逆转抑制性的肿瘤免疫微环境，从而有效提高anti-PD-1的治疗效果。

本项研究设计的细胞穿透性重组天花粉蛋白有望成为一种老药新用的范例，并作为辅助疗法应用于结直肠癌或其它免疫抑制型肿瘤的联合免疫治疗。

中山药创院黄永焯研究员为本文的通讯作者，浙江大学医学院附属妇产科医院张梦博士和中山药创院刘二刚博士为本文共同第一作者。该研究成果得到了国家重点研发计划、国家自然科学基金、广东省科技厅、中山市科技局/中山创新团队等项目的资助。

全文链接：https://www.ijbs.com/v19p1698.htm

供稿部门：黄永焯课题组