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Toxicology | Kupffer细胞产生TNF- α对野百合碱致肝损伤起关键作用

中药的“毒性”问题近年成为讨论热点。吡咯里西啶生物碱是继马兜铃酸之后一类毒性更强、分布广泛的有毒天然产物,广泛分布于6000多种植物中。野百合碱(Monocrotatine, MCT)是其中一种,主要存在于猪屎豆属植物中,为肝窦静脉阻塞综合征和肺动脉高压的主要造模药。MCT具有抗肿瘤、抗胆碱等药理活性,曾被作为相关药物使用,但研究发现其明显的肝毒性等毒副作用后,被退出市场。目前对MCT的研究主要围绕其肝、肺毒性进行,并对其代谢、毒性机制有了初步的了解,但仍需要进一步的研究。

近日,中国科学院上海药物研究所、中科中山药物创新研究院宫丽崑课题组在Toxicology发表题为“Kupffer cells play a crucial role in monocrotaline-induced liver injury by producing TNF- α”的文章,阐述了MCT肝毒性的分子机制。

肝脏巨噬细胞(Kupffer cells,KCs)是机体内最大的巨噬细胞群体,在肝损伤中起着至关重要的作用。该项研究首次证明了KCs在MCT诱导的肝损伤中发挥直接作用,且肝损伤程度与KCs数量呈正相关;文章在体外共培养体系证明KCs释放TNF-α直接诱导肝实质细胞损伤。同时,体内研究也证明TNF-α是MCT诱导的肝损伤中KCs释放的重要促炎因子。通过进一步机制研究发现KCs主要通过释放TNF-α激活RIPK3/MLKL坏死复合体从而引发肝细胞坏死。

该研究成果得到了中山市科技计划、中国博士后科学基金、上海市科学技术基金、广东省科技计划等项目的资助。


全文链接:https://doi.org/10.1016/j.tox.2022.153101