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Chem. Catal. & Org. Lett.︱中山药创院合作发展新颖螺环丙烷骨架的不对称合成以及桥环骨架构建新方法

发布时间:2024-01-25

手性螺环一类重要的药物优势骨架,广泛存在于天然产物和药物分子中,具有重要的生物学活性,但如何高效构建这些结构复杂的螺环骨架仍具有一定挑战性,也是有机合成领域研究的难点和热点之一。在过去的几十年里,过渡金属催化的不对称C-H活化被认为是构建手性骨架的一种高效而简洁的方法,而多取代的非端烯可能由于空间位阻和反应活性低,在不对称C-H活化反应中很少涉及具有较大挑战性。

近日,中科中山药物创新研究院吴小伟课题组联合丁侃课题组、中国科学院上海药物所周宇、柳红课题组以及广州医科大学易伟课题组在Cell Press旗下期刊Chem Catalysis上发表题为“The synthesis ofspirocyclopropane skeletons enabled by Rh(III)-catalyzed enantioselective C–Hactivation/[4 + 2] annulation”的研究论文。

研究团队通过对反应条件的调控,在手性Rh(III)催化剂的作用下实现了芳基酰胺(含吲哚、吡咯、苯、萘、噻吩骨架)、丙烯酰胺与取代非末端烯烃亚甲基环丙烷(MCPs)等底物的不对称C-H活化/[4+2]环合串联反应,高效高对映选择性地实现了多种新颖结构的螺环丙烷骨架的构建。值得一提的是,本研究首次实现了小分子金属催化剂催化丙烯酰胺底物与多取代烯烃底物之间的不对称C-H活化/环化反应。另外,通过药理活性筛选,螺环丙烷化合物(S)-3aj对胰腺癌细胞系BxPC-3具有较好的抗增殖活性(IC50 = 1.7 mM),是潜在的新型结构抗胰腺癌先导化合物。该方法底物适用范围广泛、反应条件温和,具有优良的收率和对映选择性,为新型螺环丙烷类药物的合成提供了潜在有效的制备方法。




铑催化不对称合成螺环丙烷骨架


此外,研究团队还通过氢氘 (H/D) 交换实验、动力学同位素效应(KIE)和密度泛函理论(DFT)计算等研究,对该类反应机理进行了详细探索,解释了手性Rh(III)催化剂如何调控产物对映选择性以及不同酰胺底物的反应性的区别。

上海药物所博士研究生王淏、硕士研究生李一迪、南方医科大学联合培养硕士研究生黄林、广州医科大学徐慧影博士和上海药物所博士后焦峪坤为该论文共同第一作者。中山药创院丁侃研究员在药理活性测试方面给予了指导和帮助,周宇研究员、吴小伟副研究员、柳红研究员和广州医科大学易伟教授为该论文的共同通讯作者。本研究得到了国家自然科学基金、上海浦江人才及广东省科学基金的支持。

另外,桥环骨架是天然产物和药物中的常见结构片段。例如,Ifetroban是一种强效的血栓素A2/前列腺素H2受体拮抗剂,含有[2.2.1]-桥双环结构。Samandarine是一种来自蝾螈的生物碱,具有杂双环骨架。在过去的二十年里,通过过渡金属催化C-H键活化/环化来合成杂环已经引起了广泛的关注并取得了巨大的进展。

中科中山药物创新研究院吴小伟课题组联合南京中医药大学年永教授课题组近日在美国化学会旗下期刊Organic Letters上发表题为“Rhodium-CatalyzedDiastereoselective C−H Activation/[4 + 2] Annulation of α,β-Unsaturated Amides withBicyclic Alkenes”的研究论文。


由于杂双环烯烃具有桥连的氧/氮原子、烯烃双键及高张力的环的独特性质,杂双环烯烃作为功能多样的偶联搭档被经常应用于过渡金属催化的C-H活化反应中。尽管过渡金属催化的C-H活化直接修饰杂双环骨架已经取得了很大进展,但反应底物仍局限于芳香族化合物。此外,这些反应大多数需要苛刻的反应条件,有害的溶剂和金属氧化剂。在这种情况下,开发新方法克服底物范围限制和苛刻的反应条件是非常有吸引力和具有挑战性的。

烯基底物很少用于与双环烯烃偶联的C-H活化反应中,基于对构建新颖类药物杂环的兴趣,研究团队开发了一种在温和的条件下铑催化的非对映选择性的α,β-不饱和酰胺与双环烯烃之间的C-H活化/[4 + 2]环化反应。该方法以较高的产率得到了新颖的桥环骨架,另外该反应可以在室温、空气以及乙醇作为绿色溶剂中进行。


铑催化非对映选择性C-H活化/环化反应合成新颖桥环骨架



贵州医科大学/中山药创院联合培养硕士研究生王艳、南京中医药大学/中山药创院联合培养硕士研究生史思佳为论文共同第一作者。南京中医药大学年永教授以及中山药创院吴小伟副研究员为论文共同通讯作者。中山药创院科研助理张巍为该工作的参与作者。该研究成果得到了广东省基础与应用基础研究基金项目、上海市浦江人才计划项目、国家自然科学基金、高水平创新研究院项目以及高水平新型研发机构项目的资助。

全文链接:

https://doi.org/10.1016/j.checat2023.100822

https://doi.org/10.1021/acs.orglett.3c03819