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Carbohydrate Polymers 丨三七花多糖RN1功能结构域的合成

发布时间:2024-01-15

自然界中结构多样、储量丰富及活性广泛的多糖为新药研发奠定了物质基础。理论上利用化学合成结合其合成片段靶标分子和体内体外活性验证,可以帮助找到代表多糖靶标分子及其活性的分子量较小的寡糖结构域,为其创新药物研究奠定理论和物质基础。然而基于此思路的中药多糖,其来源及结构明确的功能结构域发现鲜有报道。

针对上述问题,中科中山药物创新研究院丁侃课题组在Carbohydrate Polymers杂志在线发表了题为“Functional structural domain synthesis ofanti-pancreatic carcinoma pectin-like polysaccharide RN1”的研究论文。


在前期研究中,丁侃课题组解析了三七花多糖RN1的重复单元结构(Wang, P., et al. (2015). Carbohydr. Polym,121, 328–335.),并发现RN1可能通过靶向半乳糖凝集素Galectin-3发挥抗胰腺癌细胞生长的活性(Zhang, L., et al. (2017). Oncogene, 36(9),1297–1308.)。


The reported putative repeating units ofpolysaccharide RN1


基于前期对RN1活性结构域的探索(Cai, D., et al. (2017). Polymers, 9(10),536.),研究团队进一步采用正交糖基化和区域选择性糖基化方法实现了三七花多糖RN1结构重复单元多分叉侧链的阿拉伯糖及相关片段的高效合成,同时对其中五个寡糖分子进行靶向性和体内外抗胰腺癌活性评价,并应用寡糖与多西紫杉醇联用方案,探讨了基于RN1单元结构来源的具有抑制胰腺肿瘤细胞增殖活性的寡糖片段与临床抗肿瘤药物联用发挥较好协同作用的治疗策略。



Five oligosaccharides derived from polysaccharide RN1.


该研究主要采用合理的砌块设计、综合运用正交保护及一锅法的合成策略快速合成五糖关键中间体,在此基础上通过引入侧链片段高效合成八糖1,2和六糖3。在后期工艺优化过程中,通过重结晶结合打浆的方式在路线初期以近公斤级制备关键半乳糖砌块,并以汇聚式合成策略缩短反应路线,最终实现克级规模活性五糖片段4的制备工艺。

同时,研究团队对五种寡糖的抑制胰腺癌细胞增殖作用和细胞毒性进行评价,筛选出与半乳糖凝集素Galectin-3具有较强相互作用,同时抑制BxPC-3细胞中Galectin-3的蛋白水平表达,且表现较好活性的五糖4与抗肿瘤临床用药Docetaxel进行联合给药。细胞活力测定发现在Docetaxel剂量小于100 nM时,两者具有明显的抑制胰腺肿瘤细胞增殖的协同效应,并且在体内裸鼠移植瘤模型中五糖4与Docetaxel联用对BxPC-3来源CDX的生长也表现更好的抑制作用。



基于RN1重复单元结构靶向Galetcin3的寡糖合成与联用活性



中山药创院丁侃研究员为本论文唯一通讯作者,上海药物所前博士后蔡德勤、副研究员何菲以及博士研究生吴盛杰为本论文共同第一作者。该项工作得到了国家重点研发计划、上海市科技重大专项、国家自然科学基金和上海市科委“扬帆计划”项目、广东省科技厅高水平新型研发机构、广东省科技厅高水平创新研究院和中山市第九批创新科研团队项目的支持。

文章地址:https://doi.org/10.1016/j.carbpol.2023.121668