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刘强

姓名:刘强 性别: 职称:研究员 学历:博士 电话:0760-85286866 电子邮件:liuqiang@simm.ac.cn 职务:课题组长 通讯地址:广东翠亨新区中瑞(欧)工业园健康医药示范区

  • 个人简历

    2008.09 - 2012.07 学士,济宁医学院药学院,药物制剂专业。
    2012.09 - 2015.07 硕士,四川大学华西药学院,药物化学方向。
    2015.09 - 2019.11博士,荷兰莱顿大学化学院(Institute of Chemistry, Leiden University),生物有机合成专业。导师:Prof. Gijs van der Marel和Prof. Dmitri Filippov
    2020.01至2022.01 博士后/研究专员(Research Professional),美国佐治亚大学复杂糖研究中心(Complex Carbohydrate Research Center, University of Georgia), 方向:糖药物,糖疫苗。 导师:Prof. Geert-Jan Boons (教授)。
    2022.02至今,任中科中山药物创新研究院研究员、课题组长。

  • 研究领域

    1.二磷酸腺苷核糖基化(ADP-ribosylation)的化学生物学研究。ADP-ribosylation是一种重要的翻译后修饰,其产生的多聚二磷酸腺苷核糖(poly ADPr)是重要的生物大分子,也被称作“第三种核酸”(除RNA,DNA外)。
    化学合成这类“核酸-糖”杂合分子是极具挑战的,也具有广泛的生物学应用价值,例如研究寡聚ADPr与致癌蛋白的结合(2021 Chem.Sci;2021 Nat.Comm),ADPr分子探针的化学生物学与蛋白组学研究(2018 Angewante;2021 Mol.Cell)等。我们课题组的研究方向是采用新型方法(合成仪自动合成,固相合成,新型磷化学合成等),获得一系列重要的ADPr分子探针/类似物,利用化学生物学和药物化学手段探究这些分子在抗癌,抗病毒以及抗神经退行疾病中的应用,为糖类药物的研发开辟新思路。

    2.新型抗感染疾病疫苗的研究。致病菌表面多糖是细菌抵御人体免疫的重要手段,也是糖缀合疫苗开发的重要靶点。目前上市的抗菌塘缀合疫苗如辉瑞的20价/13价肺炎链球菌糖缀合疫苗(PCV20/PCV13)是采用提取细菌的表面多糖的手段,缺点是造价高昂,批次效果不稳定等缺点。采用化学手段合成的细菌表面多(寡)糖并缀合到蛋白载体上制备成的新型合成糖缀合疫苗是近年来的研究热点,具有造价低,结构确定,批次质量稳定等优点,并已有成功上市案例(古巴QUIMI-HIB)。但是化学合成糖抗原的方法依旧很局限,很难大规模生产结构各异的多糖抗原。我的研究重心是探索新的固相和液相合成方法合成这些多(寡)糖分子。磷酸键的构建,糖链长度的优化,自身辅剂的设计以及多位点多组分缀合等策略将是我研究重点。课题组的长期目标是制备一系列重要的临床价值的细菌表面多糖为研发新型糖疫苗研发探索道路。

  • 研究成果

    1. 二磷酸腺苷核糖基化(ADP-ribosylation)及产生的多聚二磷酸腺苷核糖(Poly ADPr)在DNA损伤修复、染色质重组以及癌症等疾病中发挥重要作用。我的博士研究课题聚焦在用化学方法(如糖化学,固相合成,磷化学,点击化学等)合成天然存在的单聚或寡聚ADPr类分子及其探针并探究ADPr在蛋白质识别、疾病发生(癌症等)和潜在药物研发的重要作用。具体有两个方向:
    a)固相合成分支状和直链状寡聚ADPr并研究其与(致癌)蛋白的生物活性研究。首先我采用“改进版”的P(III)-P(V)固相合成的方法(寡聚核苷酸合成仪),用精巧设计的亚磷酰胺作为供体,分别首次合成了一系列分支状和直链状的寡聚ADPr。这些分子用来探究其与致癌蛋白ACL1的结合能力或与ADPr水解酶的研究,取得重要生物结果,显示出了化学合成ADPr在生物学领域的重要应用(Rack# & Liu# et al Nat Comm 2021; Liu et al Chem Sci 2021)。
    b)单/寡聚ADPr探针的设计合成及其化学生物学的应用。为了进一步解析ADPr分子在生物学的作用,我设计合成了含有炔基的单聚和多聚ADPr并与含有叠氮基的泛素或者生物素用“点击化学”的方法合成了单聚ADPr-泛素或者(单)多聚ADPr-生物素探针用于化学生物学(如模拟多聚泛素化)和蛋白质组学等研究。其中ADPr-泛素是首次报告的全合成ADPr蛋白,而合成的多聚和单聚ADPr生物素探针在对几百种识别蛋白的筛选中发挥重要作用。(Liu et al Angew Chem 2018; Kliza# & Liu# et al Mol. Cell 2021)

    2.我的博士后工作聚焦于糖缀合疫苗和糖药物的开发。本人设计合成了一系列长度确定的肺炎链球菌表面多糖,并与载体蛋白缀合得到合成糖缀合疫苗,通过测定ELISA和微阵列高通量筛选测定抗体结合能力,为研发新型合成糖缀合肺炎链球菌糖疫苗开辟思路。在糖药物方向,参与Aviceda Therapeutics公司AV-104项目研发唾液酸纳米粒药物用于老年黄斑变性(AMD)疾病的治疗,目前药物正处临床前研究。专利已提交申请(共同发明人)。
    我共发表科研论文12篇,其中以第一作者或者共同第一作者身份发表8篇,包括Mol. Cell, Nat. Commun, Angew Chem, Chem. Sci.等。已申请专利4项,在申1项国际专利。

  • 代表性论著(*:通讯作者)


    1. Liu Q, Kistemaker HAV, Bhogaraju S, Dikic I, Overkleeft HS, van der Marel GA, Ovaa H, van der Heden van Noort GJ, Filippov DV. A General Approach Towards Triazole-Linked Adenosine Diphosphate Ribosylated Peptides and Proteins. Angew Chem Int Ed Engl 2018. 57(6), 1659-1662. (IF=15.336)

    2. Liu Q, Knobloch G, Voorneveld J, Meeuwenoord NJ, Overkleeft HS, van der Marel GA, Andreas G. Ladurner AG, Filippov DV. Chemical Synthesis of Linear ADP-ribose Oligomers up to Pentamer and their Binding to the Oncogenic Helicase ALC1. Chem. Sci. 2021 12(37), 12468-12475. (IF=9.825)

    3. Kliza KW#*, Liu Q#, Roosenboom LWM, Jansen PWTC, Filippov DV*, Vermeulen M*. Reading ADP-ribosylation signaling using chemical biology and interaction proteomics. Mol. Cell 2021 81(21), 4552-4567. (IF=17.970,#同等贡献*通讯作者)

    4. Rack JGM#, Liu Q#, Zorzini V, Voorneveld J, Ariza A, Honarmand Ebrahimi K, Reber JM, Krassnig SC, Ahel D, van der Marel GA, Mangerich A, McCullagh JSO, Filippov DV*, Ahel I*. Mechanistic insights into the three steps of poly(ADP-ribosylation) reversal. Nat Commun 2021. 12(1), 4581 (IF=14.919, #同等贡献)

    5. Liu Q, Kistemaker HAV, Overkleeft HS, van der Marel GA, Filippov DV. Synthesis of ribosyl-ribosyl-adenosine-5 ',5 '',5'''(triphosphate)-the naturally occurring branched fragment of poly(ADP ribose). Chem. Commun. 2017. 53(74), 10255-10258. (IF=6.222, 封面文章)

    6. Liu Q, Florea BI, Filippov DV. ADP-Ribosylation Goes Normal: Serine as the Major Site of the Modification. Cell Chem Biol 2017. 24(4), 431-432. (IF=7.739, 综述)

    7. Liu Q#, Qiang X#, Li Y, Sang Z, Li Y, Tan Z, Deng Y. Design, synthesis and evaluation of chromone-2-carboxamido-alkylbenzylamines as multifunctional agents for the treatment of Alzheimer’s disease. Bioorg. Med. Chem. 2015. 23(5), 911-23 (IF=3.641, #同等贡献)

    8. Liu Q, van der Marel GA, Filippov DV. Chemical ADP-ribosylation: mono-ADPr-peptides and oligo-ADP-ribose. Org Biomol Chem 2019. 17(22), 5460-5474. (IF=3.412, 综述)

    9. Voorneveld J, Rack JGM, van Gijlswijk L, Meeuwenoord NJ, Liu Q, Overkleeft HS, van der Marel GA, Ahel I, Filippov DV. Molecular Tools for the Study of ADP-Ribosylation: A Unified and Versatile Method to Synthesise Native Mono-ADP-Ribosylated Peptides. Chem. Eur. J. 2021. 27(41), 10621-10627. (IF=5.236)

    10. Qiang XM, Sang ZP, Yuan W, Li Y, Liu Q, Bai P, Shi YK, Tan ZH, Deng Y. Design, synthesis and evaluation of genistein-O-alkylbenzylamines as potential multifunctional agents for the treatment of Alzheimer's disease. Eur. J. Med. Chem. 2014. 76, 314-31. (IF=6.514)

    11. Sang Z., Qiang X., Li Y., Yuan W., Liu Q., Shi Y., Ang W., Luo Y., Tan Z., Deng Y. Design, synthesis and evaluation of scutellarein-O-alkylamines as multifunctional agents for the treatment of Alzheimer's disease. Eur. J. Med. Chem. 2015. 94, 348-66. (IF=6.514)

    12. Sang Z., Li Y., Qiang X., Xiao G., Liu Q., Tan Z., Deng Y. Multifunctional scutellarin-rivastigmine hybrids with cholinergic, antioxidant, biometal chelating and neuroprotective properties for the treatment of Alzheimer's disease. Bioorg. Med. Chem. 2015. 23(4), 668-80. (IF=3.412)